科研進(jìn)展
西北高原所在抗抑郁小分子化合物篩選中取得新進(jìn)展
抑郁癥作為全球高發(fā)的精神疾病，現有治療手段存在療效有限、副作用顯著(zhù)等問(wèn)題 —— 僅30%-40%患者能通過(guò)現有抗抑郁藥獲得緩解，且新藥研發(fā)周期長(cháng)、成本高。過(guò)往研究雖借助生物信息學(xué)工具篩選過(guò)神經(jīng)精神疾病候選藥物，但多缺乏“計算機預測 -體內驗證”的系統框架，導致藥物轉化效率較低。
中國科學(xué)院西北高原生物研究所高原藏藥資源質(zhì)控與藥理毒理評價(jià)研究團隊以抑郁癥患者基因表達數據為基礎，先從GEO數據庫篩選出311個(gè)差異表達基因，經(jīng)加權基因共表達網(wǎng)絡(luò )分析、蛋白 - 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò )構建及通路富集分析，發(fā)現這些基因主要富集于 PI3K-Akt、MAPK 和神經(jīng)營(yíng)養因子三大與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的信號通路；隨后利用第二代 CMAP 平臺，結合文獻調研篩選出3種候選小分子化合物（pyrimethamine,pifithrin-mu,mibefradil），通過(guò)分子對接實(shí)驗驗證，它們與上述通路關(guān)鍵蛋白（如 CDK2、TrkB 等）親和力高，部分滿(mǎn)足 “強結合” 標準（≤-7 kcal/mol）；接著(zhù)在慢性束縛應激小鼠模型中驗證 pyrimethamine,pifithrin-mu,mibefradil的抗抑郁效果，行為學(xué)測試（曠場(chǎng)試驗、強迫游泳試驗、懸尾試驗）顯示三者能顯著(zhù)改善小鼠抑郁樣行為，效果與氟西汀相當；機制研究通過(guò) Western blot 與 ELISA 實(shí)驗證實(shí)，三者可調控 PI3K-Akt 和神經(jīng)營(yíng)養因子通路關(guān)鍵蛋白表達（降低 GH、GHR、CDK2 異常高表達，上調 BDNF、TrkB 表達），Pearson 相關(guān)性分析驗證了通路調控與抗抑郁效果的直接關(guān)聯(lián)，同時(shí)該研究還證實(shí) “老藥新用” 策略在抗抑郁藥物研發(fā)中的高效性，并建立 “多數據庫整合 - 多組學(xué)分析 - 體內外驗證” 的框架，成功挖掘出 3 種具有抗抑郁潛力的小分子化合物，為抑郁癥治療提供新候選藥物及作用機制參考。
相關(guān)研究成果以 Identification and Validation of Antidepressant Small Molecules Using Bioinformatics and Mouse Depression Models 為題，發(fā)表于國際期刊?Drug Design,Development and Therapy（中國科學(xué)院-醫學(xué)2區，影響因子5.1）。西北高原所博士研究生喬亞俊、第四軍醫大學(xué)博士研究生張行方為論文共同第一作者，西北高原所畢宏濤研究員為通訊作者。本研究依托中國科學(xué)院藏藥研究重點(diǎn)實(shí)驗室和青海省藏藥藥理學(xué)和安全性評價(jià)研究重點(diǎn)實(shí)驗室，得到了國家自然科學(xué)基金項目(批準號：82171863)、青海省創(chuàng )新平臺計劃項目（2021-ZJ-T02）等項目資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.2147/DDDT.S537918
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